Iš kairės: Gabija Sergejevaitė, Nojus Radzevičius, prof. dr. Edvinas Orentas, Jonas Žurauskas, Paulius Vaickūnas. (Asmeninio archyvo nuotr.)
Kuriant naujus vaistus chemikams dažnai tenka parengti atskirą sintezės kelią kiekvienam naujam molekulės variantui. Tai lėtina procesą ir apsunkina dešimčių ar net šimtų galimų junginių paiešką. Vilniaus universiteto Chemijos ir geomokslų fakulteto mokslininkai pasiūlė naują sprendimą – pirmąjį universalų matomosios šviesos fotoredokso katalize grįstą metodą, leidžiantį vienu žingsniu į paprastus aromatinius junginius įvesti universalų vieno anglies atomo fragmentą, kurį vėliau galima lengvai paversti įvairiomis funkcinėmis grupėmis. Tyrimas paskelbtas viename prestižiškiausių pasaulio chemijos žurnalų – Journal of the American Chemical Society (JACS). Tyrimą parengė doktorantas Jonas Žurauskas kartu su profesoriumi Edvinu Orentu ir doktorantu Nojumi Radzevičiumi bei magistrantais Pauliumi Vaickūnu ir Gabija Sergejevaite iš Vilniaus universiteto.
Metodo naujovė slypi universaliame tarpiniame junginyje, veikiančiame kaip universalus cheminis „adapteris“. Užuot kiekvienam naujam junginiui kūrus naują sintezės kelią, chemikai pirmiausia gali įvesti šį tarpinį junginį, o vėliau iš jo greitai gauti daugybę skirtingų molekulių. Tai ypač svarbu medicininėje chemijoje, kur net ir nedideli molekulės struktūros pokyčiai gali lemti, ar būsimas vaistas bus veiksmingas, saugus ir tinkamas tolesniems tyrimams.
Universalus „adapteris“ chemikams
Metodo naujovė slypi universaliame tarpiniame junginyje, veikiančiame kaip cheminis „adapteris“. „Anksčiau kiekvienam analogui reikėjo atskiro sintezės kelio, dabar užtenka vieno žingsnio, o tolesnė įvairovė gaunama iš to paties tarpinio junginio“, – aiškina doktorantas Jonas Žurauskas.
„Tai tarsi universalus laikiklis, pritvirtintas prie sienos. Užuot kiekvieną kartą gręžus naują skylę ir ieškojus vis kito tvirtinimo būdo, pakanka vieną kartą pritvirtinti laikiklį, prie kurio vėliau galima lengvai pritaisyti skirtingus daiktus. Lygiai taip pat ir mūsų metode – pirmiausia sukuriamas universalus tarpinis junginys, iš kurio vėliau galima greitai gauti daugybę skirtingų molekulių“, – sako tyrėjas.
Kad tai nėra vien teorinė galimybė, mokslininkai pademonstravo praktiškai. Jie metodą sėkmingai pritaikė keliems gerai žinomiems vaistiniams junginiams, tarp jų ibuprofenui, naproksenui, sildenafilio analogui, kanabinoidams, tadalafilio dariniams, estronui ir kt. Tai parodė, kad metodas suderinamas su realiose vaistinėse molekulėse esančiomis funkcinėmis grupėmis, kurios dažnai apsunkina jautresnius sintezės būdus.
Tyrėjų teigimu, tai rodo, kad metodas galėtų būti taikomas ir kitų vaistinių bei biologiškai aktyvių molekulių modifikavimui – kuriant naujus junginių analogus medicininėje chemijoje ir tikslingai keičiant jų savybes.
Šviesa „įžiebia“ reakciją
Naujojo metodo pagrindas – matomosios šviesos fotoredokso katalizė, kurioje energijos šaltiniu tampa matoma šviesa. Ji sužadina fotokatalizatorių, kuris perduoda elektroną naujajam reagentui – metilendipiridiniumo druskai (DiPyM). Šiam suskilus susidaro reaktyvi dalelė, prisijungianti prie aromatinio žiedo. Vėliau katalizatorius atgauna elektroną, atsistato aromatiškumas ir susiformuoja galutinis produktas. Kadangi fotokatalizatorius ciklo pabaigoje grįžta į pradinę būseną, jo reikia labai nedaug (1 mol%), o reakcijai nereikia papildomų išorinių oksidatorių ar reduktorių.
„Būtent švelnios, matoma šviesa valdomos sąlygos leidžia pasiekti selektyvumą, kurio neįmanoma gauti klasikinėmis, aukštos temperatūros ar rūgštinėmis sąlygomis paremtomis reakcijomis“, – sako J. Žurauskas.
Svarbu ir tai, kad tai pirmasis bendras metodas, leidžiantis tiesiogiai įvesti jungiamąją C1 grupę į neaktyvuotus arenus. Metodo pagrindą sudaro naujas reagentas – metilendipiridiniumo druska (DiPyM).
Veikia ir su sudėtingomis vaistinėmis molekulėmis
„Anksčiau kiekvienam analogui reikėjo atskiro sintezės kelio, dabar užtenka vieno žingsnio, o tolesnė įvairovė gaunama iš to paties tarpinio junginio“, – aiškina J. Žurauskas.
Tyrėjų teigimu, tai rodo, kad metodą būtų galima taikyti ir kitų vaistinių bei biologiškai aktyvių molekulių modifikavimui – kuriant naujus junginių analogus medicininėje chemijoje ir tikslingai keičiant jų savybes.
Kur metodas galėtų būti pritaikytas?
Mokslininkai įžvelgia bent tris kryptis, kuriomis šis metodas galėtų būti naudingas ateityje. Pirmoji – spartesnis naujų medicininės chemijos junginių ir jų analogų kūrimas. Antroji – molekulių, galinčių pasiekti ląstelės mitochondrijas, kūrimas, svarbus vaistų pernašos ir vaizdinimo tyrimuose. Trečioji – medžiagų mokslas.
Ilguoju laikotarpiu tikimasi, kad šis metodas taps vienu iš įprastų organinės sintezės įrankių, leidžiančių iš paprastų žaliavų greitai kurti naujas molekules.
Nors tai fundamentinis mokslinis tyrimas, jis jau parodė aiškų praktinį pritaikomumą – metodas veikia su daugybe skirtingų junginių, gali būti taikomas didesniu mastu, o jo veikimo principas patvirtintas eksperimentais. Tai reiškia, kad metodas nėra vien teorinis pavyzdys – juo jau galima naudotis kaip realiu įrankiu.
Ateityje mokslininkai planuoja dar plačiau ištirti, su kokiomis kitomis vaistinėmis molekulėmis metodas veikia, pritaikyti jį konkrečioms medicininės chemijos ir medžiagų mokslo programoms, taip pat giliau tirti reakcijos mechanizmą, siekiant geriau suprasti selektyvumo dėsningumus sudėtingesnėse, kelis reaktyvius centrus turinčiose molekulėse.
Nuo idėjos iki JACS – per devynis mėnesius
Dar magistrantūros metais, kaip pirmasis autorius, J. Žurauskas paskelbė straipsnį žurnale „Angewandte Chemie“, taip pat vienam iš aukščiausio lygio chemijos leidinių, o dabar, jau doktorantūroje, tą patį lygį pakartojo su JACS publikacija. Tai pirmasis J. Žurausko straipsnis, publikuotas doktorantūros metu viename prestižiškiausių pasaulio chemijos žurnalų – Journal of the American Chemical Society (JACS). Nuo idėjos iki publikacijos priėmimo praėjo devyni mėnesiai. „Šis terminas man ypač svarbus, nes geriausiai parodo, kokį efektyvumą ir pajėgumą turi mūsų komanda, kai žinome, kad rankose turime kažką reikšmingo“, – sako jis, pridurdamas, kad tai liudija ne vienkartinę sėkmę, o nuoseklų komandos gebėjimą kryptingai siekti aukštos kokybės rezultato.
Mokslininkas prisipažįsta, kad aukšto lygio rezultato tikėjosi jau nuo pirmųjų eksperimentų, o publikacijos priėmimas JACS tik patvirtino pirminę intuiciją. Įdomu ir tai, kad pagrindinis reakcijos reagentas chemijos literatūroje buvo aprašytas dar prieš daugelį metų, tačiau niekas anksčiau jo nebuvo panaudojęs būtent tokiu būdu. Tai priminimas, kad reikšmingi atradimai kartais slypi ne naujos medžiagos sukūrime, o gebėjime pažvelgti į jau žinomą dalyką kitu kampu.
Tyrėjui ši publikacija reiškia daugiau nei asmeninį pasiekimą – tai galimybė parodyti, kad Lietuvoje vykdomi aukšto lygio fotochemijos tyrimai. „Kai atvykau čia studijuoti doktorantūros, ši kryptis Lietuvoje praktiškai neegzistavo – ją reikėjo atsivežti ir užauginti nuo nulio“, – sako jis. „JACS publikacija simboliškai patvirtina, kad ambicingi, tarptautinio lygio moksliniai tyrimai gali gimti ir augti ne tik didžiuosiuose Vakarų mokslo centruose, bet ir Lietuvoje.“
Mokslininkas tikisi, kad šis pasiekimas turės ir platesnį poveikį – kad ateityje finansavimo institucijos dar labiau įvertins ir parems aukšto lygio, tarptautinę reikšmę turinčias tyrimų kryptis Lietuvoje. „Institucijoms, finansuojančioms mūsų tyrimus, noriu pasakyti, kad iš mūsų visada galima tikėtis tik aukščiausio lygio publikacijų, nes esame tam pajėgūs“, – sako jis.
Komanda, be kurios šio rezultato nebūtų
J. Žurauskas pabrėžia, kad šis atradimas – ne vieno žmogaus, o stiprios komandos darbo rezultatas. Prie tyrimo prisidėjo doktorantas Nojus Radzevičius bei magistrantai Paulius Vaickūnas ir Gabija Sergejevaitė. Kiekvienas iš jų pasižymėjo kruopštumu ir moksliniu smalsumu, be kurio toks rezultatas nebūtų pasiektas. „Nojus vystė tarpinio junginio post–modifikacijas – tai darė be galo efektyviai ir užtikrintai. Jis pasižymi itin aukšto lygio eksperimentiniu meistriškumu laboratorijoje, o tai sutinkama retai. Paulius pasižymėjo nuostabiu gebėjimu spręsti sudėtingas sintetines problemas ir niekada nepasidavė, net kai eksperimentai iš pradžių neveikė taip, kaip tikėtasi. O Gabijos ypatingas nuopelnas – sudėtingų, kompleksiškų reakcijos mišinių gryninimas, pasitelkiant automatizuotas gryninimo sistemas. Jos tikslumas ir kruopštumas šioje srityje buvo itin svarbus, ypač dirbant su jautriais tarpiniais junginiais, kuriuos reikėjo išgryninti be nuostolių. Taip pat esame dėkingi dokt. Simonui Balčiūnui už pagalbą dirbant su gryninimo sistemomis ir vertingas diskusijas“, – sako J. Žurauskas. Visi trys yra išskirtinio talento ir darbštumo jaunieji mokslininkai, ir aš didžiuojuosi galėdamas su jais dirbti“, – sako J. Žurauskas.
Visi straipsnio autoriai – lietuviai, dirbantys Vilniaus universitete. „Tai yra nedažnas atvejis tarptautinio lygio publikacijose – dažniausiai tokie darbai gimsta stambiose, daugianacionalinėse mokslinėse grupėse. Mums pavyko šį rezultatą pasiekti vien Lietuvoje suburta komanda, ir tai man asmeniškai labai svarbu“, – dalinasi doktorantas.
Pasak paties tyrėjo, didžiausią įtaką tyrimui turėjo mokslinis vadovas prof. dr. Edvinas Orentas. „Edvinas yra didžiausias akademinis švyturys ne tik man, bet mums visiems. Jis turi išskirtinį mokslinį protą – gebėjimą įžvelgti, kur slypi tikrai reikšminga cheminė problema, dar kol ji nematoma kitiems“, – sako doktorantas. J. Žurauskas priduria, kad yra dėkingas už akademinę laisvę veikti, kurią profesorius suteikia visai komandai: „Tokia laisvė – savarankiškai formuluoti idėjas, jomis rizikuoti ir jas vystyti – yra išskirtinis ir retai sutinkamas dalykas akademiniame pasaulyje. Būtent tai leido šiam projektui išsivystyti į tai, kuo jis tapo šiandien.“ Pasak doktoranto, tokia mokslinė aplinka Vilniaus universiteto Chemijos ir geomokslų fakultete leido per palyginti trumpą laiką subrandinti kryptį, kuri anksčiau Lietuvoje praktiškai neegzistavo.